導(dǎo)讀

意凱真空均質(zhì)乳化機(jī)小編認(rèn)為對(duì)于關(guān)鍵的除菌級(jí)過(guò)濾工藝而言，完整性測(cè)試是確保過(guò)濾工藝安全性的一種必要手段。通過(guò)完整性測(cè)試，可以確定過(guò)濾器自身的完整性，并確保工藝中安裝了正確的過(guò)濾器，還可以確保過(guò)濾系統(tǒng)的密閉性等。同時(shí)，進(jìn)行完整性測(cè)試也是各國(guó)法規(guī)的強(qiáng)制要求。

相關(guān)規(guī)定

1. 中國(guó)GMP2010版附錄1無(wú)菌藥品第九十四條規(guī)定：“除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)和壓力保持試驗(yàn)。過(guò)濾工藝驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器兩側(cè)的壓力，任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。”
2. 歐盟GMP附錄1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)第一百一十三條規(guī)定：“已滅菌的過(guò)濾器的完整性需要使用適當(dāng)?shù)姆椒?，在過(guò)濾前進(jìn)行確認(rèn)，并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn)，測(cè)試方法包括起泡點(diǎn)、擴(kuò)散流或壓力保持測(cè)試。過(guò)濾工藝驗(yàn)證中應(yīng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力;任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。關(guān)鍵氣體和空氣過(guò)濾器的完整性需要在使用后確認(rèn)，其他過(guò)濾器的完整性需要定期進(jìn)行檢測(cè)”。
3. FDA在《無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝指南》中規(guī)定：“對(duì)于由一個(gè)或多個(gè)濾器組成的過(guò)濾系統(tǒng)，應(yīng)該包括在最差生產(chǎn)條件下進(jìn)行的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)的驗(yàn)證”。過(guò)濾器的完整性檢測(cè)可以在使用前進(jìn)行，并且應(yīng)當(dāng)在使用后常規(guī)進(jìn)行。過(guò)濾后進(jìn)行完整性檢測(cè)是非常重要的，可以探査到過(guò)濾器在使用過(guò)程中可能發(fā)生的任何泄漏或者穿孔。當(dāng)正確使用時(shí)，擴(kuò)散流和氣泡點(diǎn)是兩種可以使用的完整性檢測(cè)方法。成品過(guò)濾器的完整性檢測(cè)規(guī)范應(yīng)當(dāng)與細(xì)菌截留驗(yàn)證研究的數(shù)據(jù)保持一致。
4. 《PDA技術(shù)報(bào)告(26版)》規(guī)定：“現(xiàn)行的GMP要求過(guò)濾器及過(guò)濾系統(tǒng)在使用前及使用后均需要進(jìn)行完整性測(cè)試”。

完整性測(cè)試方法

完整性測(cè)試方法分為破壞性和非破壞性兩大類(圖2.70)。對(duì)于供應(yīng)商而言，破壞性完整性測(cè)試結(jié)果是供應(yīng)商作為每批產(chǎn)品放行的標(biāo)準(zhǔn);對(duì)于客戶而言，則需要在除菌過(guò)濾器驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行破壞性測(cè)試(細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試)，測(cè)試中采用實(shí)際工藝料液并在最差工藝條件下進(jìn)行。

圖2.70完整性檢測(cè)示意圖

非破壞性完整性測(cè)試

非破壞性完整性測(cè)試的主要目的是在不損壞過(guò)濾器的前提下確定是否存在可能危及過(guò)濾器截留能力的缺陷，它需要供應(yīng)商在出廠時(shí)及客戶在使用現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行操作。非破壞性完整性測(cè)試方法主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)(Bubblepoint)和水浸入法(HydroCorr)測(cè)試，以及基于擴(kuò)散原理的擴(kuò)散流(Diffusion)和壓力保持/衰減(Pressurehold/decay)測(cè)試。一旦完整性測(cè)試失敗，可采用圖2.71所示的措施方法進(jìn)行處理。

圖2.71完整性檢測(cè)失敗后的處理措施

破壞性試驗(yàn)

對(duì)除菌級(jí)過(guò)濾器而言，破壞性測(cè)試是指細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試，該測(cè)試方法是證明過(guò)濾器能夠滿足苛刻的除菌級(jí)過(guò)濾器標(biāo)準(zhǔn)的根本方法，屬于除菌級(jí)過(guò)濾器完整性檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試中，需根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理從每批產(chǎn)品中抽取一定數(shù)量的樣品，按照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，利用缺陷假單胞菌溶液(Brevundimonasdiminuta，ATCC19146)進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試，過(guò)濾器需要達(dá)到至少107cfu/cm2濾膜的細(xì)菌截留，才可認(rèn)為該濾器為除菌級(jí)過(guò)濾器。細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來(lái)證明將用于生產(chǎn)的過(guò)濾器的完整性。破壞性和非破壞性測(cè)試兩者必須有關(guān)聯(lián)，以擴(kuò)散流試驗(yàn)為例(圖2.72),用戶的完整性檢測(cè)限值需低于供應(yīng)商的破壞性試驗(yàn)值。

圖2.72擴(kuò)散流和破壞性試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性